元至正十三年（1353），白驹场盐民张士诚等18名壮士率灶丁起义反元。张敬其文韬武略，再三邀他为军幕，施抱着建造“王道乐所”的宏愿欣然前往，为张献了许多攻城夺地的计策。后因张居功自傲，独断专行，亲信佞臣，疏远忠良，施几次谏劝，张都不予采纳，于是愤然离开平江，并作《秋江送别》套曲赠予同在张幕的鲁渊、刘亮等人。此后，浪迹江湖，替人医病解难。由于他医德医术深得人心，江阴祝塘财主徐骐遨他到自家坐馆，宾主两人甚是相投。他除了教书以外，还与拜他为师的罗贯中一起研究《三国演义》、《三遂平妖传》的创作，搜集、整理关于梁山泊宋江等108名英雄人物的故事，为撰写《江湖豪客传》准备素材。至正二十七年(1367)，朱元璋灭张士诚之后，到处侦查张的部属。为避免麻烦，施准备迁居淮安。后征求兴化好友顾逖的意见，并经顾的帮助，在白驹修了房屋，从此隐居不出，专心于《江湖豪客传》的创作。

朱元璋为治天下，广召人才，刘基便向朱推荐了施。获准后刘基带着御旨专程登门拜访。岂料施早就抱定宗旨，不事二主，于是他装着酒醉，跌跌撞掩进书斋伏案入睡。刘基跟着进屋，看到桌上放着“景阳岗打虎”的书稿和旁边一首“叠叠人间不平和，重重恶霸并贪官，时时悟觉反狼虎，自可延年脱网罗”的自题诗，便不再劝说。次日，刘回京推说施生了重病不能做官，这事就暂时搁下。施《江湖豪客传》写成后，感到书名太露，经过反复思考，终于想到《诗经》中“古公亶父,来朝走马。率西水浒,至于岐下”的诗句。他想“水浒”就是水边，含有“在野”的意思，用它作书名再合适不过，于是在书稿上写上《水浒传》三个大字。书稿脱手之后，左邻右舍争相传阅，几经传抄，进了皇宫。朱元璋看了，认为此书旨在煽动造反，联想到当年施拒不应召的情况，十分恼怒，当即下旨将施耐庵捉进天牢。刘基得知消息后，以査监为名，到狱中看望。施问刘怎样才能出狱，刘说你是怎么进来的，还是怎么出去。于是施又写了宋江接受招安以及征讨田虎、王庆和方腊，最后和李逵一起服毒自杀等情节，既有死不反叛内容，又暗示投降的严重后果。粗看起来,对封建王朝并无冲突，加上刘基的解释，朱元璋终于消了怒气，遂将施释放回家。施回家后，想到朱元璋生性忌刻，唯恐朱变脸再抓，于是,悄悄避居淮安。明洪武三年（1370),施耐庵因受尽折磨，心力交瘁，重病而死，享年74岁。

施耐庵去世几十年后,他孙子施文昱(述元)家道逐渐兴旺起来。积攒了一些钱财到淮安将施耐庵的遗骨迎回白驹，葬在离家十八里的落湖（今兴化县新垛施家桥），并请王道生作了墓志。淸乾隆五十三年(1788),其后裔施文灿等将位于今白驹镇北街的施耐庵故居改建成施氏宗祠。咸丰二年（1852),施埁又再度重修，坐北朝南，前后穿堂三进计15间，斗拱飞檐，古雅壮观。抗日战争期间，施氏宗祠被毁，现仅存一进门厅处40多平方米房基和门枕石等遗物。1992年，国家文物局下拨专款，抢救修复，原貌得以再现。馆内占地面积5亩，建筑面积600平方米，前后穿堂三进，共十九间，前院配东西厢房，后院配有东西碑廊。